Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进气管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

冠状动脉极低压（PH）是一种复杂的心脾疾病，其特征是脾血管阻力和冠状动脉受压减小。 尽管最近在诊断和化疗方面取得了成果，但 PH 仅仅是一种情况严重的疾病，最终会造成较强极低死亡率的右心心力衰竭。PH 的流行病学特征是小冠状动脉的结构重塑，这与上皮细胞增厚、肌肉化和丛状恶性肿瘤的形成有关。 肿瘤 (BM) 新创的祖细胞内以及血管外面炎病症伴生有助于冠状动脉重塑的过程。肿瘤增生功能性 (MPN)病患者的 PH 愈演愈烈率极低于一般人群，并且在 MPN 病患者之中捕捉到到因冠心病造成的极低死亡率。根据 WHO 针灸分类，PH 分为五个类。 基于上述捕捉到，MPN 相关 PH 被分类为 WHO 第V 一组（较极多研究工作），这是一个最重要的异质一组，涵盖不吻合的多状况前提。 MPN 包括真功能性白细胞内快速增长病症 (PV)、原发功能性血小板快速增长病症 (ET) 和原发功能性肿瘤纤维化 (MF)，其特征是成熟期肿瘤细胞内的慢功能性诱导，而肿瘤诱导表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的肝细胞内特异功能性转子的。在 MPN 之中，JAK2V617F 是 JAK2 之中的一种激活肝细胞内特异功能性，是最常捕捉到到的转子特异功能性； 它已在多达 95% 的 PV 病患者以及 50-60% 的 ET 和原发功能性 MF 病患者之中捕捉到到。 JAK2V617F 造成 JAK-STAT 通路的细胞内因子非依赖功能性激活，造成成熟期髓细胞内诱导。 MPN 病患者常表现出静脉和动脉血管并肺癌症。引人注意是，与较强其他转子特异功能性的病患者来得，较强 JAK2V617F 的 MPN 病患者推断出更极低的血管并肺癌症愈演愈烈率。然而，克隆功能性胎盘与 PH 之中 JAK2V617F 的前提相关功能性尚未洞察。 研究工作设计思路： 为了理解 JAK-STAT 通路在 PH 持续发展之中的策划，将幼小野生型 (WT) C57BL/6 J 大鼠漏出于慢功能性减压 (10% O2)，全脾匀浆而非分离细胞内上的 STAT3 腺苷程度纯着减小，断定 JAK-STAT 激活或许在慢功能性减压诱导的 PH 之中发挥流行病学生理功用。为了洞察 JAK2V617F 理解对 PH 肺癌前提的影响，该研究工作用到了 Jak2V617F21 在漏出于常氧或慢功能性减压后转性状理解 Jak2V617F21 的雌功能性大鼠。在常氧漏出后，与 WT 同窝仔鼠来得，JAK2V617F 大鼠的白细胞内和血小板计数纯着更极低，断定 JAK2V617F 大鼠的 MF 样表型。JAK2V617F 大鼠表现出脾血管回溯，牵动着慢功能性减压后脾血管外面之中功能性巨噬细胞内伴生减小。该研究工作接下来研究工作了胎盘细胞内克隆，检测是否通过 BM GameCube（BMT）推动了 PH 的持续发展。将来自 JAK2V617F 大鼠或折衷 WT 大鼠的诱导 BM 细胞内注射到经不幸辐射的激素 WT 大鼠之中，以便激素大鼠较强 WT 脾。值得注意的是，与其他一组来得，积极响应慢功能性减压的 JAK2V617F-BMT 大鼠脾之中的弹功能性蛋白酶活功能性、之中功能性巨噬细胞内相关趋化因子和趋化因子激素以及细胞内因子纯着升极低。为了在冠状动脉重塑之中对收纳 JAK2V617F 的 BM 新创胎盘细胞内进行利用计算机和进一步举例来说，该研究工作通过将 JAK2V617F 大鼠与 CAG-EGFP 大鼠杂交产生了双转性状大鼠（JAK2V617F/CAG-EGFP 大鼠）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 大鼠或折衷 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞内GameCube到经受害照射的 WT 大鼠之中。在 BMT 漏出于慢功能性减压 3 周后，免疫染色推断 GFP+ 细胞内在GameCube了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 大鼠（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞内的 BMT 激素的冠状动脉区域之中大量积累。 接下来用到多种不同比率的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞内和没有人 GFP BM 细胞内的 WT 的固体进行了竞争功能性GameCube。在折衷非竞争功能性一组之中，流式细胞内术推断，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时来得，尿液之中 CD45+ 细胞内内 GFP+ 细胞内风险评估的梦魇现象在 8 周时纯着升极低。 接下来研究工作从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 大鼠的脾和尿液之中分离出细胞内部分，在 BMT 后 8 周较强 1-19% 的梦魇现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 大鼠 Ly6G+ 之中功能性巨噬细胞内之中 GFP+ 细胞内的多于在脾之中纯着极低于尿液之中，而 WT-GFP-BMT 大鼠在脾和尿液之中的多于没有人差异。为了洞察收纳 JAK2V617F 的 BM 新创的之中功能性巨噬细胞内如何与 PH 持续发展有连续性的潜在前提，通过 RNA 测序在来自 BM、外周血 (PB) 和脾的分选 Ly6G+ 细胞内之中对之中功能性巨噬细胞内的几个分裂阶段性进行了性状理解谱量化JAK2V617F 大鼠与 WT 大鼠的尤其。性状集氟化物量化推断，与 WT 大鼠来得，JAK2V617F 大鼠之中功能性巨噬细胞内分裂的每个阶段性的经典 IL6-JAK-STAT3 通路仅降至。 为了研究工作 JAK2V617F 对 ACVRL1 的催化反应前提，量化了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞内系。与 JAK2+/+ 细胞内来得，JAK2V617F/+ 细胞内之中 STAT3 的腺苷程度纯着升极低。该研究工作量化了 ALK1 的抑制是否可以改善 JAK2V617F 大鼠之中慢功能性减压诱导的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的无机化学抑制剂，明纯降低了慢功能性减压漏出的 JAK2V617F 脾以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞内之中 Smad1/5/8 的腺苷程度。为了洞察 PH 之中 JAK2V617F 克隆胎盘的针灸相关功能性，该研究工作前瞻功能性地招揽了 PH 病患者，并通过等位性状特异功能性量化 PCR 量化健康检查了 70 名 PH 病患者之中 JAK2V617F 克隆胎盘的患病率 。值得一提的是，我们辨认出 7.1% 的 PH 病患者（n = 5）在外周白细胞内之中推断 JAK2V617F 肝细胞内特异功能性，纯着极低于年纪和功能性别歧视反之亦然的折衷受试者。这些数据断定，无论血细胞内计数或 PH 情况严重程度如何，JAK2V617F 的克隆胎盘与该特异功能性体收纳者之中 PH 的愈演愈烈和持续发展有关。 文章出处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.