Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度鲜为人知

风湿病领域极其重要十分困难年度回顾为我们看出了在只不过的 2018 年里所取得的极其重要十分困难，在这些文中里，该领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项极其重要十分困难，详述了它们的临床受到影响，以及对意味着和未来科学研究的受到影响。

该年度回顾在线出版于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（受到影响因子 IF：15.661）上，小编将远方您领略风湿病领域中间地远方十分困难的精彩内容。

1-类风湿性的传染病和化疗

2018 年，类风湿性发作的化疗取得了重大十分困难，经常出现了一种新的由医护医务人员相互竞争的减小胰岛素腹水的管理工作方法，并有证据确实别嘌呤酮也许比非布司他具有更好的肠胃壁安全病态。

极其重要十分困难：

以医护医务人员为相互竞争的护理人员可以改善类风湿性患儿的治果，而且具有费用品质 1

非布司他在类风湿性和乳癌患儿里应以谨慎主要用途 2

IL-1β本品马修单抑止可以传染病类风湿性发作而不相反胰岛素腹水往往 3

类风湿性的管理工作建议

编号

推荐意见

1

诊疗医务人员只需获取诊疗系统性接收者，做好患儿教育工作

诊疗医务人员主要用途风湿病学会胰岛素腹水建议展开普通高里化疗，进而获取有效的类风湿性管理工作

解决患儿对营养不良的看法，并向他们获取有关类风湿性的病态质、理由、关联、后果和化疗方案的接收者

2

评估类风湿性的更为严重往往和并发症

类风湿性的更为严重往往可以通过类风湿性石的存在或影像学上的侵蚀来评估

对癫痫、乳癌、慢病态肾脏营养不良、乳癌、肥胖等共病应以展开筛查和适当化疗

3

设定胰岛素腹水浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

类风湿性石类风湿性、侵蚀病态类风湿性患儿 5 mg/dl

4

开始不战腹水化疗

根据存在的并发症必需减小腹水化疗和起始化疗的剂量

主要用途别嘌呤酮作为一线化疗

非布司他化疗同时存在乳癌的患儿须要谨慎

确保患儿对也许在开始减小腹水化疗期间频繁发生的类风湿性发作有传染病措施，有传染病类风湿性发作的行动计划

5

追踪胰岛素腹水和滴定腹水化疗以达到目标

每月追踪胰岛素腹水，直到达到目标

频繁的随访患儿也许有效地坚持化疗

确保不战腹水化疗适当

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会人体内是 RA 潜在的载体化疗简而言之

长期以来细胞会人体内长期以来是生常为学的中间地远方，但在只不过的十年里，我们逐渐预见细胞会生常为总能量学在调节抑止病毒细胞会功能方面的重要病态。2018 年的组态科学研究现在强调细胞会人体内是类风湿类风湿性的潜在化疗靶点。

如何通过新陈人体内来调控瘙痒的呢？前面我们来看类风湿类风湿性 (RA) 里细胞会人体内调节基质和抑止病毒细胞会的瘙痒全过程，如下所示请注意。己糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节出造血会都为滑膜细胞会的肆虐病态。通过苹果酸复合常为 GPR91 吸收的苹果酸可借免疫细胞会的血管壁生出，通过低氧可借因子 1α(HIF1α) 调节血管壁内皮激酶 (VEGF) 生出。单核巨噬细胞会里灭活乳酸催化酶磷酸化 3β(GSK3β) 引发丙酮酸和氧化磷酸化上升，活病态氧生出上升，叶绿体膜电位上升，叶绿体系统性膜的转变出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要十分困难：

出造血会都为滑膜细胞会超丙酮酸，传达大量己糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其肆虐性状型；阻断 HK2 是一种新的化疗方式而 1

通过苹果酸复合常为 GPR91 摄取的苹果酸可借免疫细胞会的血管壁生出性状型，通过低氧可借因子 1α介导血管壁内皮激酶黏液，引发迁移、肆虐和血管壁萌发上升 2

在类风湿病态类风湿性和冠状动脉营养不良里，乳酸催化酶磷酸化 3β简而言之介导依赖于内质网到叶绿体水路钙，巨噬细胞会的人体内社区活动上升 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发组态里微生常为组的主导作用

系统病态红斑狼疮（SLE）是多脑部自身抑止病毒营养不良的体现，它是由细胞内防御简而言之的过度活化和对最必只需的生命重要环节的抑止病毒识别招致。在 2018 年，十二指肠抑止病毒和候选病原体的失调扩张出为 SLE 复发组态里最中间地远方的极其重要十分困难。

极其重要十分困难：

在狼疮易感小鼠和系统病态红斑狼疮 (SLE) 患儿亚这群人里，病原体从肾脏转移到肝脏，也许驱动干扰素系统性性状的传达和自身免疫球蛋白的转化出 1

对细胞核 Ro60 的原始大肠杆菌共栖就是指常为展开抑止病毒启动，可使易感形态转化出生理自身抑止病毒和营养不良系统性的自身抑止病毒 2

与干燥肉瘤患儿相似，SLE 患儿十二指肠菌种多都为病态受限制；相比之下，这两组患儿的口腔菌种组出有很大差异 3

前面是也许招致 SLE 复发的致病生常为组态示意所示：在身心健康人这群人里，十二指肠隔断仅存，由多种品种组出的十二指肠菌种位处动态适度静止状态。发生明显的系统病态红斑狼疮 (SLE) 也许与十二指肠菌种多都为病态受限制和十二指肠隔断受到受到影响有关，从而引发许多有所不同的菌种系统性的抑止病毒失调。大肠杆菌转移到引流肺部和肝脏可引发芳基烃复合常为 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 系统性性状的传达上升以及自身免疫球蛋白的转化出。早期十二指肠定植转变出 B 细胞会库，并且有效地微生常为这群人品种的适度和对限于自身抑止病毒复发机理的人类自身抑止原的大肠杆菌直向就是指常为的敏感病态。暴露于大肠杆菌直系就是指常为可以引发自身免疫球蛋白（例如核糖核复合常为 Ro60）的转化出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 本品来优化化疗

Wnt 瞬时传导简而言之是目前主要用途穿孔质疏松症的催化人体内疗法的目标。2018 年的科学研究揭示了更多关于内源病态控制 Wnt 系统性瞬时传导的接收者，包括天然 Wnt 抑止组态和新的催化人体内瞬时途径，可以用来解决意味着化疗远方来的挑战。

极其重要十分困难：

内源病态 Wnt 本品在穿孔里的下调，这也许是抑止硬化复合常为疗法的催化人体内主导作用的平台期理由，也也许是抑止 Dickkopf 系统性复合常为 1 疗法的实际消炎的理由 1-2

Wnt1 瞬时途径也许是一种新的低密度脂复合常为复合常为系统性复合常为 5 (LRP5) 独立的催化人体内简而言之 3

直到现在认为鞘氨酮-1-磷酸酯是偶联因子，现在也许是抑止吸收化疗的靶点 4

针对经典 Wnt 瞬时传导的疗法远方来的挑战有很多：针对低密度脂复合常为复合常为系统性复合常为 5 (LRP5) 介导的 Wnt 级联 (Wnt/LRP5 级联) 的抑止硬化剂化疗的初始剂量虽然是催化人体内的，但会引发天然 Wnt 本品的下调，并在后续相同剂量的化疗里被缩放。随着时间的推移，这种下调抑止了化疗的催化人体内主导作用，引发「化疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 级联和鞘氨酮-1-磷酸酯瞬时简而言之在内的催化（或半催化）瞬时简而言之。这些简而言之到底受到天然 Wnt 本品下调的限制尚不清楚。攻克 Wnt 本品下调的其他方法是阻断多种本品或导入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-必需病态 JAK 本品时代的预感

Janus 磷酸化（JAK）本品（jakinibs）通过大量细胞会因子载体南岸瞬时传导，可有效化疗自身抑止病毒病态营养不良和风湿病态营养不良。现在现在研发出新的 JAK 本品，可以必需病态抑止形态 JAK 细胞会简而言之，拥有更窄细胞会因子磬，但这些本品与除此以外本品相比如何？

极其重要十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 必需病态本品，在银屑病类风湿性的化疗里显著，且没有意想不到的安全病态情况 1

抗炎药类抑止炎药无效的强直病态脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明必需病态 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效病态 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇