基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠胆糖原素（Incretin）是一类在蜂蜜营养气态诱因下，由排泄内腺体肝细胞合成腺体的荷尔蒙，可通过有助于β肝细胞的甲状腺荷尔蒙腺体、减缓α肝细胞不恰当的糖原升糖素腺体、阻碍食道排空及减缓荷尔蒙等多个唯一可进行机体pH参量可调。

在依然的十年里，基于肠胆糖原素的用小儿口服，仅限于糖原高pH素样氨基酸 1（GLP-1）荷尔蒙选择性和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）衍生可作，提升了对 2 改进型冠心病的整体管理机构。迄今为止的用小儿考虑仅限于长效 GLP-1 荷尔蒙选择性、GLP-1 甘氨酸和坚实甲状腺荷尔蒙以单独人口比例人组的混制剂以及皮下替换成的可长期输注 GLP-1 荷尔蒙选择性的微改进型阻绝泵。

不够险恶于，口服或喷出 GLP-1 甘氨酸有就会成现实。此外，口服胆 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白胺荷尔蒙、核反应法尼醇 X 荷尔蒙（FXR）以及 G 蛋白胺胆汁酸游离荷尔蒙（TGR5）迄今为止仍在研究成果先决条件。

GLP-1 与其它食道肠荷尔蒙如 YY 氨基酸、糖原高pH素、食道泌素、依赖性胆甲状腺荷尔蒙（GIP）、肠胆糖原酶氨基酸、糖原泌素，十二指肠活性肠氨基酸（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶游离氨基酸（PACAP）的结合就会上升 GLP-1 增大pH和BMI的不稳定性。基于肠胆糖原素用小儿在其它教育领域的应该用也受到愈来愈多的非议，如 1 改进型冠心病、糖代谢异常、肥大、多囊卵巢综合症、非酒精性脂质性胃癌（NAFLD）和非酒精性脂质性肝炎（NASH）、甚至脑部的有炎症等总体。

因此，在不够险恶于几年基于肠胆糖原素的用小儿就会却是限于 2 改进型冠心病。这篇文章是 Diabetologia 时尚杂志「不够险恶于 50 年」活动评论系列当中的一篇，以庆贺 Diabetologia 时尚杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆糖原素用小儿的「前世和今生」

基于肠胆糖原素用小儿的演进是降糖新口服坚实研究成果非常事与愿违且具代表性的例子。在人精子研究成果当中发掘出，口服和低施打后甲状腺荷尔蒙腺体的上升量完全相同，随后发掘出这一现象的缘故是肠胆糖原素 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。研究成果者合成和化学合成了这些氨基酸荷尔蒙并通过低施打至 2 改进型冠心病病变，由此发掘出了 GLP-1 的降糖活性。直至，DPP-4 衍生可作被核反应实为大大提高游离 GLP-1 的适当唯一可。

今天，有完全相同类改进型的 DPP-4 衍生可作可以使用，尽管其形态和小儿代动力学稍稍输异，但这些氧锌的小儿效学年中性和外科传统意义相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用完全相同的延长模式（如交换、脂质酸侧链、共价胺肝细胞器以及化学合成基于微球的缓效制剂）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要操控餐后pH）和长效（24 足足具备活性、主要操控短时间pH及下降餐后pH波动）两种制剂。完全相同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 衍生可作的年中性使得基于肠胆甲状腺荷尔蒙的用小儿不够为既有。

基于肠胆糖原素用小儿的发展前景：迄今为止却是须要碰到的

GLP-1 荷尔蒙选择性教育领域格外注意的演进主要集当中在长效制剂（即每周或不够间歇药剂一次）和不够加便捷的给小儿管理系统及药剂未收装置。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 荷尔蒙选择性不太就会被引进或受制于的测试先决条件。鉴于其用小儿窗狭小，表述为降糖效用和食道排泄病症之间的恒定，来得整体的氧锌，不够险恶于的长效 GLP-1 荷尔蒙选择性大大大大提高治果而病症下降无论如何不太就会。

其它仅限于皮下替换成的微改进型阻绝泵，却是须要年中 6 个月或不够间歇扣留奥托一世那氨基酸。另外，有些国家政府有 GLP-1 甘氨酸和坚实甲状腺荷尔蒙以单独人口比例混的人组剂。这种混制剂与个别氧锌来得优势在于整体上能不够好地操控半乳糖血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 荷尔蒙选择性单小儿用小儿烦躁病症显现显露赴援不够低。

与整合长效氧锌/制剂的演进趋势一般来说应该，险恶于反思其用小儿创造力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于操控餐后pH也将成近来。不够险恶于氧锌的半衰期较短效制剂不够短仅 1 ~2 h，这些氧锌就会作为长效 GLP-1 荷尔蒙选择性或甘氨酸对坚实甲状腺荷尔蒙用小儿的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个弱点是烦躁和头痛的显现显露赴援不够高。迄今为止，一周一次的口服 DPP-4 衍生可作也正在研究成果当中。

基于肠胆糖原素用小儿的发展前景：迄今为止还未能碰到的

给小儿的新唯一可

低施打 GLP-1 却是须要完全使pH恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸具较强的降pH不稳定性，但皮射仍必须使许多病变pH恢复正常。经过DPP-4 衍生可作用小儿，HbA1c

其它给小儿分析方法仅限于：喷出制剂，但肺部当中 GLP-1 的局部增殖不稳定性就会受到限制这种分析方法；食道或十二指肠给小儿，依然不太就会稍稍反思，但不太就会在外科实践当中应该用；GLP-1 反之亦然进入人精子循环管理系统（如十二指肠或低施打）的给小儿唯一可在不够险恶于就会须要险恶于反思。

提升游离 GLP-1 腺体是不够险恶于格外反思的方式而。迄今为止针对排泄 L 肝细胞 G 蛋白胺荷尔蒙（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而某种程度却是须要操控pH，但操控pH适当的氧锌耐用性输。其它考虑仅限于营养预节省成本，主要是RNA成分。事实上，戒烟开刀游离 GLP-1 pH上升了近 5 – 10 倍，这极端支持诱因游离 GLP-1 腺体的例证，但是迄今为止还未能发掘出理想的诱因 L 肝细胞腺体 GLP-1 的分析方法。

可以普通人，在不够险恶于 50 年，基因用小儿就会降到一个最常的外科应该用高水平。通过基因用小儿新技术，糖原高pH素原通过基因用小儿新技术（如利用腺病毒）转移到其它类改进型的肝细胞就会会导致游离 GLP-1 腺体增多。

GIP 荷尔蒙选择性和糖皮质激素

由于其却是须要提升餐后诱因甲状腺荷尔蒙腺体的内分泌发挥作用，GIP 已被指出作为一个潜在的降糖口服。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型冠心病病变当中胆甲状腺荷尔蒙腺体发挥作用却是显著，甚至有华盛顿邮报 GIP 却是须要上升糖原高pH素高水平。在高pH动可作建模当中，化学修饰的 GIP 甘氨酸具一定的降pH不稳定性，但并没有在 2 改进型冠心病病变当中顺利完成测试。

同时，在啮齿类动可作建模当中，GIP 糖皮质激素却是须要提升糖原岛情感阻止肥大演进，但同样地，这类锌也尚未能在冠心病或肥大病变当中顺利完成测试。鉴于 GIP 在有助于甲状腺荷尔蒙腺体和脂质沉积总体存在外相反的不稳定性，我们必须肯定 GIP 荷尔蒙选择性或糖皮质激素能发挥用小儿发挥作用。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类荷尔蒙也有降糖发挥作用。在动可作建模当中，游离糖原高pH素荷尔蒙却是须要提升肥大和甲状腺荷尔蒙抵抗。虽然 GIP 和糖原高pH素在 2 改进型冠心病和肥大病变当中的外科用小儿当中无论如何并没有平庸显露能够的确实，但在没多久的无论如何这些荷尔蒙与 GLP-1 联用就会成一种新的用小儿方式而。通过归因于混氨基酸，各种荷尔蒙可以复合可作游离或阻断。如食道泌酸可调素不仅能游离 GLP-1 也能游离糖原高pH素荷尔蒙。混氨基酸的合成使口服对完全相同荷尔蒙的亲和性最优化。

三重选择性可发挥作使用 GLP-1、GIP 和糖原高pH素荷尔蒙。某种程度来说，重新组建氨基酸的发挥作用应该该不错，然而，由于变异荷尔蒙发挥作用的复杂性以及每种氨基酸病症的转换，微调混氨基酸形态使BMI和pH操控降到最佳效用仍具一定的挑战。另外的一个挑战是外科前研究成果向外科研究成果的过渡，由于存在种群的输异，在人精子当中须要微调与完全相同荷尔蒙亲和性之间的恒定以降到最佳效用。

来自排泄的其它口服用小儿抗癌药可作

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核反应实为最重要的具肠胆糖原素发挥作用的荷尔蒙，其它排泄举例来说的气态也进行了糖和能量参量可调，从而成不够险恶于的用小儿抗癌药可作。如举例来说于 L 肝细胞的荷尔蒙氨基酸 YY（PYY）具较强的减缓荷尔蒙的不稳定性，就会为用小儿肥大和 2 改进型冠心病提供另外的唯一可。相反，由食道ε肝细胞腺体的人精子，却是须要有助于饥饿。

因此，拮抗人精子的发挥作用就会成增大BMI的适当方式而。其他食道肠荷尔蒙，如食道泌素、糖原泌素、消化道收缩素、十二指肠活性肠氨基酸以及肾上腺腺苷酸环化酶游离氨基酸在内分泌pH下可以诱因甲状腺荷尔蒙腺体。因此，某种程度这些荷尔蒙可以使用 2 改进型冠心病的用小儿。

格外注意有研究成果说明了，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH上升和pH提升有关，就会是通过特异性排泄内腺体 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些荷尔蒙也就会成通过上升 GLP-1 的腺体降到用小儿意在的潜在抗癌药可作。就此，愈来愈多的确实说明了排泄酵母的改变却是须要影响糖原岛情感和代谢。因此，可调排泄细菌的合组也就会成不够险恶于 2 改进型冠心病的用小儿方式而。

从戒烟开刀用小儿经验当中发掘出的口服用小儿方式而

有大量 2 改进型冠心病病变通过切除使冠心病减缓，因此，有牙医提显露切除可以作为 2 改进型冠心病病变甚至一些单纯肥大病变的险恶的用小儿方式而。但考虑到介入用小儿里外开刀期的死亡赴援就会性、吸收妨碍及其它并发症，我们却是指出在不够险恶于 50 年戒烟开刀将继续演进成一种最常应该用用小儿大分析方法。然而，迄今为止的戒烟开刀却是须要指导直至的研究成果，即粘贴术后精子的的荷尔蒙波动情况的口服用小儿方式而。

到迄今为止为止，研究成果中长期在于肠胆糖原素 GIP 和 GLP-1。反思戒烟开刀冠心病减缓的机制就会有助于确定其它潜在的保守用小儿方式而的因素。这些机制仅限于食道肠荷尔蒙腺体的改变、食道排泄吸收和胆汁酸腺体以及排泄酵母的波动。此外，排泄腺体的肝细胞特异性，如成纤维肝细胞酪氨酸 19 和 21，就会特异性戒烟开刀pH的提升。使用小儿理学分析方法找到开刀导致其它特异性的波动就会会险恶于帮助提升pH和BMI。

基于肠胆糖原素用小儿的安全关键问题

关于游离心动过速（仅 GLP-1 荷尔蒙选择性）的长期耐用性，遭遇糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、消化道炎和脑部心肌梗塞（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在就会性已有媒体报道。然而，在这总体数据就此仍显示显露良好的就会性盈利比。

基于肠胆糖原素用小儿的不够险恶于适应该症

迄今为止，基于肠胆糖原素的用小儿主要限于 2 改进型冠心病，但各种研究成果不太就会显示显露这些口服在其它适应该症总体有不够为广阔的发展前景。基于肠胆糖原素用小儿不够险恶于的一个相符适应该症为糖耐量毁损（IGT）或短时间pH毁损（IFG）。已有媒体报道对于肥大和糖代谢毁损的一些人，GLP-1 荷尔蒙选择性却是须要预防冠心病的遭遇，用小儿时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验高亮 DPP-4 衍生可作对糖代谢紊乱的变异有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并没有当今为无论如何的疟疾，因而也没有常规的口服用小儿指征，这也是这类一些人口服用小儿的主要阻碍。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的表述稍稍主观，这种较绝对的形态学分析方法在不够险恶于须要反思。

性成熟冠心病帕金森氏症的男士、多囊卵巢综合症男士、其它 2 改进型冠心病的高危一些人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也就会从肠胆糖原素用小儿当中获益。

迄今为止，肥大的遭遇和流行不太就会降到了结核反应病的程度。GLP-1 荷尔蒙选择性格外注意在外国家政府被批文使用用小儿肥大，直至也有不够多这总体的应该用。GLP-1 荷尔蒙选择性整体的施打和剂改进型能否增大BMI将确实其为肥大的终身用小儿分析方法。这种用小儿的潜在效用（长期BMI增大、阻止冠心病和冠心病并发症仅限于心十二指肠事件）需在大改进型外科实验当中险恶于检验。但疟疾早期的一些人平庸显露的效用就会却是在早期许多组织损伤不太就会演进到各种因素时显现显露。

格外注意的一些研究成果说明了，可以作为 1 改进型冠心病病变甲状腺荷尔蒙用小儿的基本功能用小儿提升病变pH操控。这种重新组建用小儿在不够险恶于 50 年是否却是须要继续使用还将取决于在其它总体是否稍稍改进，如免疫用小儿或了管理系统甲状腺荷尔蒙给小儿管理系统。

基于肠胆糖原素用小儿的各种心十二指肠结尾的研究成果迄今为止正在顺利完成。如果这些研究成果结果显示有心十二指肠总体的获益，即使pH没有显著输异，基于肠胆糖原素的口服就会在冠心病用小儿当中应该用最常。然而，到迄今为止为止已完成的心十二指肠结尾试验未能显示显露 DPP-4 衍生可作有显著的脑部受保护发挥作用，外缘故就会是研究成果设计、病人考虑和试验持续时间的上都。长期用小儿或 GLP-1 甘氨酸是否也平庸如此现今还尚不恰当。

就此，脑部的有炎症不够险恶于就会成基于肠胆糖原素用小儿的一个适应该症。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他脑部的有疟疾的动可作建模当中许多组织学和功能赢取提升。格外注意，也有媒体报道癫痫病病变的记忆和运动障碍也稍稍提升，从而高亮基于肠胆糖原素临床在这一教育领域的用小儿创造力。

如何险恶于大大提高肠胆糖原素教育领域今后的研究成果？

自 GLP-1 首次核反应实为甲状腺荷尔蒙胆泌剂已依然 30 年。许多内分泌学的认识和用小儿分析方法来自于一些坚实研究成果。然而，有关 GLP-1 最常的生可作学不稳定性当中许多关键关键问题将在不够险恶于赢取解析。不够险恶于 50 年，我们希望碰到不够多基于 GLP-1 及相关氨基酸年中性的用小儿分析方法，随着适应该症的范里外缩小而暂时仅限于降糖用小儿，根据病变的须要考虑最佳的用小儿分析方法。依然不太就会显现显露了许多令人惊叹的结果，不够险恶于一些意料的发掘出就会不够加有助于该教育领域的险恶于演进。

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编者： 杨茜