基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的其发展

肠促小肠可抑制（Incretin）是一类在食材营养液体焦虑下，由小肠内新陈人体内细胞膜多肽新陈人体内的孕酮，可通过加强β细胞膜的抗生可抑制新陈人体内、相关联α细胞膜不适当的小肠升糖可抑制新陈人体内、延缓腹腔排空及相关联嗜睡等多个都能参予机口内可抑制二阶抑制。

在即使如此的十年里面，基于肠促小肠可抑制的放射治疗止痛物，仅限于小肠高口内可抑制可抑制样胺基酸 1（GLP-1）酶GABA和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）相关联剂，稍稍改善了对 2 型式哮喘的结构上管理。目从前为止的放射治疗必需仅限于长效 GLP-1 酶GABA、GLP-1 嘌呤和基本抗生可抑制以固定比率组合的混和本品以及皮肤上显像的可长期口服 GLP-1 酶GABA的微型式割裂气化。

将来，口服或呼吸道 GLP-1 嘌呤有就会踏入现实。此外，口服促 GLP-1 新陈人体内剂如通过 G 蛋白催化作用酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 蛋白催化作用胆汁酸启动时酶（TGR5）目从前为止仍在研究工作阶段。

GLP-1 与其它腹腔肠孕酮如 YY 胺基酸、小肠高口内可抑制可抑制、腹腔泌可抑制、相关联促抗生可抑制（GIP）、肠促小肠酶胺基酸、小肠泌可抑制，血管活性肠胺基酸（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶启动时胺基酸（PACAP）的结合就会增加 GLP-1 增大口内可抑制和身高的现像当。基于肠促小肠可抑制放射治疗在其它行业的应当用也受到愈来愈多的关注，如 1 型式哮喘、糖人体内异常、老年人、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪哮喘（NASH）、甚至大脑神经性病症等不足之处。

因此，在将来几年基于肠促小肠可抑制的放射治疗就会这不局限于 2 型式哮喘。这篇文章是 Diabetologia 华尔街日报「将来 50 年」活动评论系列中的的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报创设五十周年（1965–2015）。

基于肠促小肠可抑制放射治疗的「从前世和今生」

基于肠促小肠可抑制放射治疗的的发展是降糖新止痛物基本研究工作并不成功且具有代表性的例子。在药剂研究工作中的见到，口服和静脉注射后抗生可抑制新陈人体内的增加量并不相同，随后见到这一成因的原因是肠促小肠可抑制 GIP 和 GLP-1 的起着。研究工作者多肽和制备了这些胺基酸孕酮并通过静脉注射至 2 型式哮喘症状，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 相关联剂被确相信并不高诱发 GLP-1 的适当都能。

现今，有并不相同类型式的 DPP-4 相关联剂可以可用，尽管其结构和止痛代动力学稍稍相异，但这些氟化物的止痛效学属性和外科大体上十分相似。各种 GLP-1 嘌呤已采用并不相同的延长方式也（如共享、脂质侧链、共价催化作用氨基酸以及制备基于微球的缓效本品）。

多半，GLP-1 嘌呤可以统称短效（主要高度集中餐后口内可抑制）和长效（24 小时不具备活性、主要高度集中短时间口内可抑制及减缓餐后口内可抑制周期性）两种本品。并不相同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 相关联剂的属性使得基于肠促抗生可抑制的放射治疗并不为定制。

基于肠促小肠可抑制放射治疗的期望：目从前为止必需碰到的

GLP-1 酶GABA行业早先的的发展主要集中的在长效本品（即每周或并不较长时间注射一次）和并不加便捷的给止痛系统及注射笔电源。目从前为止，各种一周一次 GLP-1 酶GABA早就被引进或处于外科试制阶段。鉴于其放射治疗玻璃窗狭窄，度量为降糖效果和腹腔小肠副起着相互间的平衡，比起于整体的氟化物，将来的长效 GLP-1 酶GABA大幅度并不高治果而副起着减缓似乎不太就会。

其它仅限于皮肤上显像的微型式割裂气化，必需连续 6 个翌年或并不较长时间释放阿尔弗雷德那胺基酸。另外，有些国际组织有 GLP-1 嘌呤和基本抗生可抑制以固定比率混和的组合剂。这种混和本品与个别氟化物比起于优势在于结构上上能并不好地高度集中果糖血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 酶GABA单止痛放射治疗眩晕副起着成现亲率并不偏高。

与开发长效氟化物/本品的趋势比起应当，更进一步阐述其放射治疗吸引力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于高度集中餐后口内可抑制也将踏入热点。将来氟化物的寿命较短效本品并不短仅 1 ~2 h，这些氟化物就会作为长效 GLP-1 酶GABA或嘌呤对基本抗生可抑制放射治疗的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是眩晕和呼吸困难的成现亲率并不好。目从前为止，一周一次的口服 DPP-4 相关联剂也刚刚研究工作中的。

基于肠促小肠可抑制放射治疗的期望：目从前为止还没碰到的

给止痛的新都能

静脉注射 GLP-1 必需显然使口内可抑制恢复正常，且 GLP-1 嘌呤具有很强的降口内可抑制现像当，但皮射仍只能使许多症状口内可抑制恢复正常。经过DPP-4 相关联剂放射治疗，HbA1c

其它给止痛法则仅限于：呼吸道本品，但脾中的 GLP-1 的连续性抑制现像当就会限制这种法则；舌头或直肠给止痛，即使如此早就稍稍阐述，但不太就会在外科实践中的应当用；GLP-1 同样进入药剂循环系统（如胸腔或静脉注射）的给止痛都能在将来就会需要更进一步阐述。

提升诱发 GLP-1 新陈人体内是将来许多人阐述的意图。目从前为止针对小肠 L 细胞膜 G 蛋白催化作用酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图某种某种程度必需高度集中口内可抑制，但高度集中口内可抑制适当的氟化物耐用性性差。其它必需仅限于营养亦同超重，主要是蛋白质成分。事实上，肥胖成院诱发 GLP-1 酸度增加了约 5 – 10 倍，这强烈大力支持焦虑诱发 GLP-1 新陈人体内的理论依据，但是目从前为止还没见到全然的焦虑 L 细胞膜新陈人体内 GLP-1 的法则。

可以想象，在将来 50 年，基因放射治疗就会达致一个广泛的外科应当用水平。通过基因放射治疗应当用，小肠高口内可抑制可抑制原通过基因放射治疗应当用（如利用腺病毒）转回到其它类型式的细胞膜就会会致使诱发 GLP-1 新陈人体内剧增。

GIP 酶GABA和特异性

由于其必需提升餐后焦虑抗生可抑制新陈人体内的认知起着，GIP 已被相信作为一个潜在的降糖止痛物。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式哮喘症状中的促抗生可抑制新陈人体内起着这不相对来说，甚至有引述 GIP 必需增加小肠高口内可抑制可抑制水平。在高口内可抑制类似物式中的，化学修饰的 GIP 嘌呤具有一定的降口内可抑制现像当，但并没有人在 2 型式哮喘症状中的透过检验。

同时，在啮齿类类似物式中的，GIP 特异性必需稍稍改善口内感性制止老年人的发展，但同样地，这类化物也尚无在哮喘或老年人症状中的透过检验。鉴于 GIP 在加强抗生可抑制新陈人体内和脂肪沉积不足之处存有均反之亦然的现像当，我们只能肯定 GIP 酶GABA或特异性能发挥放射治疗起着。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类孕酮也有降糖起着。在类似物式中的，启动时小肠高口内可抑制可抑制酶必需稍稍改善老年人和抗生可抑制反抗。虽然 GIP 和小肠高口内可抑制可抑制在 2 型式哮喘和老年人症状中的的外科放射治疗中的似乎并没有人表现成有限的论据，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 诱导就会踏入一种新放射治疗意图。通过显现出混和胺基酸，各种酶可以复合物启动时或受阻。如腹腔泌酸抑制可抑制不仅能启动时 GLP-1 也能启动时小肠高口内可抑制可抑制酶。混和胺基酸的多肽使止痛物对并不相同酶的张力最优化。

三重GABA可起着于 GLP-1、GIP 和小肠高口内可抑制可抑制酶。某种某种程度来说，合组胺基酸的起着应当该差强人意，然而，由于有机孕酮起着的一致性以及每种胺基酸副起着的类比，并不改混和胺基酸结构使身高和口内可抑制高度集中达致最佳效果仍具有一定的面对。另外的一个面对是外科从前研究工作向外科研究工作的过渡，由于存有群落的相异，在药剂中的需要并不改与并不相同酶张力相互间的平衡以达致最佳效果。

来自小肠的其它止痛物放射治疗机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确相信最重要的具有肠促小肠可抑制起着的孕酮，其它小肠举例来说的液体也参予了糖和能量二阶抑制，从而踏入将来的放射治疗机理。如举例来说于 L 细胞膜的孕酮胺基酸 YY（PYY）具有很强的相关联嗜睡的现像当，就会为放射治疗老年人和 2 型式哮喘提供另外的都能。反之亦然，由腹腔ε细胞膜新陈人体内的生长可抑制，必需加强挨饿。

因此，抑制作用生长可抑制的起着就会踏入增大身高的适当意图。其他腹腔肠孕酮，如腹腔泌可抑制、小肠泌可抑制、胆管收缩可抑制、血管活性肠胺基酸以及脑垂体腺苷酸环化酶启动时胺基酸在认知酸度下可以焦虑抗生可抑制新陈人体内。因此，某种某种程度这些孕酮可以可用 2 型式哮喘的放射治疗。

早先有研究工作得出结论，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度增加和口内可抑制稍稍改善有关，就会是通过诱导小肠内新陈人体内 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些酶也就会踏入通过增加 GLP-1 的新陈人体内达致放射治疗目的的潜在机理。最终，愈来愈多的论据得出结论小肠菌类的扭转必需直接影响口内感性和人体内。因此，抑制小肠细菌的组成也就会踏入将来 2 型式哮喘的放射治疗意图。

从肥胖治疗放射治疗专业知识中的见到的止痛物放射治疗意图

有大量 2 型式哮喘症状通过外科治疗使哮喘缓解，因此，有医生提成外科治疗可以作为 2 型式哮喘症状甚至一些病态老年人症状的有利的放射治疗意图。但顾及介入放射治疗围治疗期的死亡亲率后果、游离不良及其它败血症，我们这不相信在将来 50 年肥胖治疗将继续的发展踏入一种广泛应当用放射治疗大法则。然而，目从前为止的肥胖治疗必需指导之后的研究工作，即复制术后细胞内的的孕酮变异具体情况的止痛物放射治疗意图。

到目从前为止为止，研究工作重点在于肠促小肠可抑制 GIP 和 GLP-1。阐述肥胖成院哮喘缓解的的系统就会有利于顾及其它潜在的自由派放射治疗意图的因可抑制。这些的系统仅限于腹腔肠孕酮新陈人体内的扭转、腹腔小肠游离和胆汁酸新陈人体内以及小肠菌类的变异。此外，小肠新陈人体内的细胞膜因子，如成肝脏膜生长因子 19 和 21，就会诱导肥胖成院口内可抑制的稍稍改善。可用止痛理学法则找到治疗致使其它因子的变异就会会更进一步帮助稍稍改善口内可抑制和身高。

基于肠促小肠可抑制放射治疗的耐用性难题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 酶GABA）的长期耐用性性，时有发生小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、心肌梗塞、胆管炎和肝脏心律不整（saxagliptin 的一项实验者中的）的潜在后果已经有报道。然而，在这不足之处数据最终仍辨识成良好的后果收益比。

基于肠促小肠可抑制放射治疗的将来化学替代疗法

目从前为止，基于肠促小肠可抑制的放射治疗主要局限于 2 型式哮喘，但各种研究工作早就辨识成这些止痛物在其它化学替代疗法不足之处有并不为广袤的期望。基于肠促小肠可抑制放射治疗将来的一个可信化学替代疗法为糖耐量损坏（IGT）或短时间口内可抑制损坏（IFG）。已经有报道对于老年人和糖人体内损坏的许多人，GLP-1 酶GABA必需亦同防哮喘的时有发生，放射治疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试制上会 DPP-4 相关联剂对糖人体内紊乱的有机有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并没有人公相信真正的病症，因而也没有人正因如此的止痛物放射治疗指征，这也是这类许多人止痛物放射治疗的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的度量稍稍客观，这种较绝对的界定法则在将来需要当下。

受孕哮喘病史的男士、多囊卵巢病症男士、其它 2 型式哮喘的高危许多人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也就会从肠促小肠可抑制放射治疗中的受益。

目从前为止，老年人的时有发生和风行早就达致了风行病的某种程度。GLP-1 酶GABA早先在均国际组织被批准后可用放射治疗老年人，之后也有并不多这不足之处的应当用。GLP-1 酶GABA整体的副作用和有效成分式能否增大身高将证明其为老年人的终身放射治疗法则。这种放射治疗的潜在更进一步（长期身高增大、制止哮喘和哮喘败血症仅限于心肌梗死事件）需在大型式外科实验者中的更进一步检验。但病症早期的许多人表现成的更进一步就会这不在晚期组织损伤早就的发展到经年累月时成现。

早先的一些研究工作得出结论，可以作为 1 型式哮喘症状抗生可抑制放射治疗的辅助放射治疗稍稍改善症状口内可抑制高度集中。这种合组放射治疗在将来 50 年从前提必需继续可用还将衡量在其它不足之处从前提稍稍改进，如免疫放射治疗或的单抗生可抑制给止痛系统。

基于肠促小肠可抑制放射治疗的各种心肌梗死故事情节的研究工作目从前为止刚刚透过。如果这些研究工作结果辨识有心肌梗死不足之处的受益，即使口内可抑制没有人相对来说相异，基于肠促小肠可抑制的止痛物就会在冠心病放射治疗中的应当用广泛。然而，到目从前为止为止顺利完成的心肌梗死故事情节试制没辨识成 DPP-4 相关联剂有相对来说的肝脏必要措施起着，均原因就会是研究工作设计者、病童必需和试制停留时间的即便如此。长期放射治疗或 GLP-1 嘌呤从前提也表现如此现在还尚不恰当。

最终，大脑神经性病症将来就会踏入基于肠促小肠可抑制放射治疗的一个化学替代疗法。大量的研究工作断定，在阿尔茨海默氏症、早先和其他大脑神经性病症的类似物式中的组织学和功能得到稍稍改善。早先，也有报道早先病症状的记忆和运动障碍也稍稍稍稍改善，从而上会基于肠促小肠可抑制替代疗法在这一行业的放射治疗吸引力。

如何并不高肠促小肠可抑制行业现阶段的研究工作？

自 GLP-1 首次确相信抗生可抑制促泌剂已即使如此 30 年。许多认知学的认识和放射治疗法则来自于一些基本研究工作。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学现像当中的许多新难题将在将来得到解答。将来 50 年，我们希望碰到并不多基于 GLP-1 及相关胺基酸属性的放射治疗法则，随着化学替代疗法的以内扩大而才会仅限于降糖放射治疗，根据症状的需要必需最佳的放射治疗法则。即使如此早就成现了许多无与伦比的结果，将来一些意料之外的见到就会并不加加强该行业的更进一步的发展。

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总编： 杨茜